抗肿瘤治疗是把双刃剑，在获得良好的疗效时，各类不良反应也需要关注。国家卫健委从2018年开始每年更新发布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》就指出，抗肿瘤药物的相关性毒副作用发生率较高，容易产生罕见的毒副作用，因此抗肿瘤药物不良反应报告尤为重要[1]。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂作为备受瞩目的抗肿瘤创新药，在卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等多种肿瘤中都展示了不俗的疗效，与此同时，其不良反应也备受重视。 2023年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会正在召开，PARP抑制剂的不良反应（血液学不良反应、非血液学不良反应等）及应对之策，在会中是热议话题之一。PARP抑制剂的疗效收益与不良反应到底如何？不同PARP抑制剂的不良反应是否有所不同？今天，我们一起在这篇文章中一窥究竟。 PARP抑制剂“横空出世”作为维持治疗有效且安全 近年来，PARP抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革。尤其是在晚期卵巢癌的治疗中，奥拉帕利(商品名: 利普卓®/ Lynparza®)SOLO1研究发布的数据，创下PARP抑制剂卵巢癌一线维持治疗“最长无进展生存（PFS）”纪录 [2]，也使得“手术+含铂化疗+维持治疗”成为晚期卵巢癌患者的治疗新模式。其后发布的7年总生存（OS）结果，进一步夯实了奥拉帕利在晚期卵巢癌一线维持治疗的地位。此外，奥拉帕利在内的多个PARP抑制剂，在铂敏感复发（PSR）卵巢癌的维持治疗中，也屡被证实有效。 维持治疗意味着长期用药，除了疗效，备受关注的就是治疗的不良反应。那么，PARP抑制剂的安全性如何，适合长期使用吗？ 基于已发布的PARP抑制剂的研究（SOLO-1、PRIMA等）结果，以下整理了已获批的PARP抑制剂在临床研究中不良事件发生的情况，注意这些并非这些药物在同一研究中进行头对头比较的数据报告，不直接比较。 表1 PARP抑制剂作为晚期卵巢癌的一线维持治疗的安全性数据 表2 PARP抑制剂作为PSR卵巢癌维持治疗的安全性数据 注：NA 未获得有效值 从上述数据可以发现，PARP抑制剂总体安全性良好，适于长期维持治疗，奥拉帕利等PARP抑制剂也已被广泛用于卵巢癌的维持治疗中。综合分析后发现，不同PARP抑制剂的不良反应特征相似，但不同药物具体的不良反应发生率、特殊的不良反应事件、严重程度等还是存在一定差异。 ESMO会中PARP抑制剂的血液学不良反应备受关注 在随机对照试验（RCT）中，PARP抑制剂的最常见不良反应包括血液学不良反应、胃肠道不良反应以及疲劳[13]。其中，大部分3～4级不良反应（严重不良反应）为血液学不良反应，也是导致减量、中断和停止用药的最主要原因[13]。但血液学不良反应通常短暂，常发生在治疗的前3个月[13]。 基于已发布的研究看，PARP抑制剂的血液学毒性主要表现为贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。不同的PARP抑制剂在不同剂量下展现的不良反应也不同。 表3 PARP抑制剂在晚期卵巢癌的一线维持治疗中的血液学不良反应 表4 PARP抑制剂在PSR卵巢癌维持治疗中的血液学不良反应 此外，骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）作为PARP抑制剂的特殊血液系统不良反应也备受关注。 此前《柳叶刀血液病学》发表的一项研究分析[14]发现，在与安慰剂对照的随机对照试验中，与安慰剂相比，使用PARP抑制剂治疗后，MDS和AML的发生率的确更高（0.73% vs 0.47%）。严重不良反应事件的发生率也更高（21/4533 vs 3/2774）。在所有对照试验中（包括安慰剂或非安慰剂对照），也观察到了类似的情况。PARP抑制剂治疗后的MDS和AML的发生率更高（0.83% vs 0.66%），严重不良反应事件也更多。 尽管发生率不算高，但这一发现还是引起了研究者的重视。更多的探索研究进一步展开，希望能了解PARP抑制剂与骨髓增生异常综合征、白血病及常见血液学不良反应之间的关系。 此次ESMO大会上发布的一项回顾性研究（摘要号：2041P）纳入了166例接受PARP抑制剂治疗的晚期高级别卵巢癌患者，基于BRCA基因状态分析患者血液学不良事件、MDS和AML的发生率[15]。研究结果揭示，gBRCA-PV并未发现与PARP抑制剂血液学不良反应相关，但与MDS的发生相关（9/95 vs 1/71; p=0.04）。下表中展示了患者特征及血液学不良事件、MDS和AML发生情况。 表5 2023 ESMO 2041P研究结果 该研究结果进一步加深了关于PARP抑制剂与血液学不良反应之间相关性的理解，有助于临床更好地理解和应对这类问题。 不同PARP抑制剂不良反应有参差 不同类型的PARP抑制剂在不良反应的发生率、特殊的不良反应事件、不良反应的严重程度等方面都会有所差异。一项荟萃分析，纳入6项临床随机试验，评估了目前已上市的3个PARP抑制剂——奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利，在疗效和安全性上的差异[16]。结果发现，奥拉帕利及卢卡帕利相较其他PARP抑制剂，发生某些不良事件（血小板减少、中性粒细胞减少、便秘和头痛）的风险可能较低[16]。 究其原委，可能与奥拉帕利在骨髓的分布较低有关。在动物实验中，临床相关治疗剂量的条件下，奥拉帕利的骨髓/血液分布比例是几个PARP抑制剂中最低[17,18]。 除了发生率和严重程度上的差异，PARP抑制剂之间，还可能存在不良反应类别上的差异。例如，一项刊登于《科学报告》（Scientific Reports）的研究显示，不同PARP抑制剂在口干、焦虑、失眠、高血压、ALT/AST升高、血碱性磷酸酶升高、胆固醇升高、葡萄糖升高、钙升高和脱发等不良反应方面表现不同（图1）[19]。 图1 FDA获批的PARP抑制剂之间的不良反应差异 上述特殊的不良反应，需要医生在制定临床决策时综合考虑。例如上面提到的部分PARP抑制剂对血压的影响，就需要医生在使用前，先充分控制已存在的高血压，并在开始治疗后进行规律的血压监测，并根据情况调整剂量。 之所以会出现上述特殊的不良反应，研究者推测可能与“脱靶效应”有关，即PARP抑制剂在较低药物浓度水平就可能引起PARP靶点之外的功能蛋白抑制，从而导致相应的不良反应。临床前研究头对头对比几种PARP抑制脱靶作用后发现，与其他PARP抑制剂相比，奥拉帕利较的脱靶效应较少[17,18]。 持续随访、积极管理切勿因不良反应因噎废食 虽然PARP抑制剂存在一些不良反应，但也没必要因噎废食。治疗过程中，通过评估不良反应的严重程度，有的放矢地进行处理，可以对不良反应进行有效的控制。 对血液学不良反应的管理 针对PARP抑制剂普遍存在的血液学不良反应（贫血、血小板减少、中性粒细胞减少），需进行持续随访和剂量调整。大部分的不良反应通过减量、对症治疗等方法均可控制，短暂停药并不会影响疗效。 我国发布的《PARP抑制剂不良反应管理的中国专家共识（2021年版）》中对PARP抑制剂血液学不良反应的处理建议详见下图[20]： 但如果血液学的异常在PARP抑制剂中断治疗4周后仍存在，需要进行骨髓检测或血液细胞遗传学分析。 对非血液学不良反应的管理 PARP抑制剂的非血液学不良反应包括心血管（心律失常、高血压等）、胃肠道（恶心呕吐、腹泻、便秘、食欲减退）、批量、头痛、手脚麻木等。 对于这些不良反应，也需要针对不良反应的严重程度分级，并进行对症治疗。我国发布的《PARP抑制剂不良反应管理的中国专家共识（2021年版）》中对PARP抑制剂非血液学不良反应的处理建议详见下图[20]： 不同的PARP抑制剂不良反应有所差异，整体来看，奥拉帕利的安全性良好，无论是血液学不良反应还是非血液学不良反应，绝大多数不良反应是可控的。从PARP抑制剂在治疗上的疗效和安全性数据，不难看出，PARP抑制剂治疗利大于弊，通过合理积极管理不良反应，必能使治疗的收益最大化，切勿因不良反应因噎废食。 [1]新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2021年版). [2]Banerjee S,et al. The Lancet Oncology, 2021, 22(12):1721-1731. [3]Banerjee S, et al. Lancet Oncol. 2021;22(12):1721-1731. [4]Mirza MR, et al. 2020 ASCO Abstract#6050. [5]李宁, 朱笕青, 尹如铁,等.2022 SGO Oral#244 [6]Ledermann J, et al. Lancet Oncol. 2014;15(8)852-861. [7]Poveda A, et al. ASCO 2020. Abstract No. 6002. [8]Andrés Poveda,et al. 2021 ASCO. Abstract NO.5545. [9]Gao Q, et al. Clin Cancer Res. 2022;clincanres.3023.2021. [10]Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, et al. N Engl J Med. 2016;375(22)2154-2164. [11]Wu XH, et al. Ann Oncol. 2021;32(4)512-521. [12]Ning Li, et al. SGO 2021 Abstract 11557 [13]李宁, et al.中国医学前沿杂志,2020;12(5):29-37. [14]Morice PM, et al. Lancet Haematol. 2021;8(2):e122-e134. [15]C. Valenza, et al. ESMO 2023 Abstract 2014P. [16]Stemmer A, Shafran I, Stemmer SM, et al. Cancers (Basel). 2020;12(10)3026. [17]冯征, et al.中国癌症杂志, 2020, 30 (4): 299-304. [18]LEO E, et al. AACR,2018, Chicago. [19]AA Antolin, et al. Sci Rep. 2020 Feb 17;10(1)2585. [20]温灏. 中国实用妇科与产科杂志,2021,37(11):1119-1130.
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